機械学習を駆使した反応条件検討
近年、科学のあらゆる分野において最適解を最速で求めるために機械学習を駆使する試みが進んでいます。特にベイズ最適化（機械学習）は取得データ数を抑えつつ、最適解を見逃すことなく同定しうる手法として注目されており、有機合成化学を含む多くの分野において利用が進んでいます。特にマイクロフロー合成法は通常の合成法と比較して検討パラメーター数が多いため、条件探索におけるベイズ最適化の有効性が高いと考えられています。
私達は、マイクロフロー合成法を駆使することにより、これまで抑制が困難とされていた副反応を回避しつつ、安価で入手容易、なおかつ廃棄物量の少ない原料から一気に、医薬品候補化合物として重要なスルファミドを合成することに成功しました。また、反応条件検討の過程でベイズ最適化を駆使することにより、検討数を抑えつつ、目的条件を同定することに成功しました。条件検討の対象としたパラメーターは全て組み合わせると10,500通りにもなりましたが、ベイズ最適化の利用により、20実験以内で目的条件を見つけ出し、この条件を用いて新規スルファミド類の高効率合成を実現しました。さらに、学習したガウス過程回帰を駆使して各パラメーター同士の相関情報を予測し、当初想定していなかった、溶液の粘性が反応成績に大きな影響を及ぼすことを提唱しました。本成果は金沢大学、カナダ ブリティッシュコロンビア大学、東京工業大学のグループとの共同研究で得られたものです。
Chem. Methods 1, (11), 484-490 (2021).
DFT計算を駆使した高速・発熱反応の機構解明
高い反応性をもつ化学種を利用した有機合成反応は、本質的に低温条件下で短時間で反応を進行させられるため、高効率的な化学プロセスの実現にあたって有用と考えられます。一方で、このような反応の分析は、非常に短時間で反応が完了する上、除熱が不十分であると副反応が進行するため、バッチ合成法を用いた場合、しばしば困難となります。マイクロフロー合成法を駆使して、高速・発熱反応に関する信頼性・再現性の高い実験データを取得し、このデータとDFT計算のデータを照らし合わせることで、反応機構の解明につながります。私達は、このような有用な高速・発熱反応の理解の深化も重要な目的としています。
リン酸トリエステルの合成
リン酸トリエステルは医薬品やその候補化合物、殺虫剤、難燃剤、可塑剤など多様な用途で利用されています。現在、ほとんどの有機リン化合物は安価で入手容易な三塩化リンを原料として合成されていますが、三塩化リンの反応性が高すぎるて過剰なアルコール導入が起こりやすいため、3つの異なるアルコールを連続的に順次導入してリン酸トリエステルを合成することは困難でした。しかも興味深いことに1つ目のアルコールの導入時よりも2つ目のアルコールの導入時のほうが、過剰反応が起こりやすく、その理由は明らかにされていませんでした。さらにイミダゾールを添加すると過剰反応抑止に効果があることも報告されていましたが、その理由も不明のままでした。私達はマイクロフロー合成法を駆使して、三塩化リンに対して3つの異なるアルコールを高収率で連続的に導入することに成功しました。また、金沢大学のグループとの共同研究でDFT計算により、2つ目のアルコール導入時に過剰反応が起こりやすい理由とイミダゾール添加により、これが抑止できる理由について仮説を提唱しました。本成果は金沢大学、東京工業大学のグループとの共同研究で得られたものです。
Chem. Eur. J. 28, (37), e202200932, (2022).
立体選択的なホスホロアミダートの合成
近年、不斉リン原子をもつ化合物が医薬品として注目を集めており、様々な合成手法が開発されていますが、いずれも、低温、長時間条件を要し、生産性の低さが問題となっていました。私達は岐阜大学の村井先生との共同研究で、BINOLの軸不斉をリンの中心不斉に転写する手法を利用した高速、高生産性、スケーラブルな合成手法を開発しました。なお、生産性は従来法と比較して約7800倍高められました。開発手法では、求核剤として用いるアニオンの対カチオンの違いにより反応成績が大きく変化しましたが、DFT計算により、その理由を提唱しました。
他にも、もっと色々な機械学習や計算とマイクロフロー合成を組み合わせた報告をしています！
多目的ベイズ最適化を駆使したマイクロフローアミド合成法の開発（ケンブリッジ大学のLapkin先生のグループとの共同研究）
React. Chem. Eng. 9, (3), 706-712, (2024).
非対称スルファミドとスルファマートエステルのマイクロフロー合成。アミンが反応に与える影響を機械学習で解析しました。
Org. Lett. 26, (14), 2739-2744, (2024).
塩化オキサリルとスルファミドのマイクロフローカップリング／環化連続反応。ベイズ最適化を駆使して最適条件を同定し、鍵となる要因を調査しました（九州大学の浅野先生との共同研究）。
Bull. Chem. Soc. Jpn. 98, (4), uoaf022, (2025).